골흡수 억제·골형성 보존 동시 골다공증 치료 핵심 기전 규명

[대전=뉴시스] 김양수 기자 = 국내 연구진이 뼈를 파괴하는 파골세포와 뼈를 만드는 조골세포를 동시에 조절하는 '분자 스위치'를 찾아 새로운 골다공증 치료전략으로 기대를 모으고 있다.

한국연구재단은 서울대학교 의과대학 전양숙·정형외과 김홍석 교수 공동연구팀이 네딜화(Neddylation)가 골흡수와 골형성을 서로 반대 방향으로 조절해 골 항상성을 유지하는 핵심 기전임을 규명했다고 13일 밝혔다.

골다공증은 파골세포의 골흡수와 조골세포의 골형성 균형이 무너지면서 발생한다. 특히 폐경 후 골다공증은 골흡수는 증가하는 반면 골형성은 감소하지만 기존 치료제는 골흡수를 억제하거나 골형성을 촉진하는 등 한쪽 기능에 집중돼 골 재형성 균형을 동시에 회복하는 데 한계가 있다.

연구팀은 공개 전사체 데이터와 골다공증 환자의 대퇴골두 조직, 난소절제(OVX) 골다공증 마우스 모델을 분석해 네딜화 관련 인자인 NAE1과 NEDD8의 발현이 증가한 것을 확인했다.

네딜화는 단백질에 'NEDD8'이라는 작은 단백질을 붙여 단백질의 기능과 안정성을 조절하는 과정이다. 이번에 연구팀은 네딜화가 파골세포와 조골세포에서 서로 다른 방식으로 작용한다는 사실을 밝혀냈다.

연구팀에 따르면 파골세포에서는 'c-Cbl-NFATc1' 축을 통해 골흡수가 촉진됐고 c-Cbl이 NFATc1의 네딜화를 유도하면 NFATc1의 분해가 억제돼 안정성이 높아지며 파골세포 분화와 골흡수가 촉진됐다.

반대로 조골세포에서는 'Rbx1-Runx2' 축을 통해 골형성을 억제했다. Rbx1이 Runx2의 네딜화를 유도해 단백질 분해를 촉진하면서 조골세포 분화와 골형성이 감소했고 Rbx1을 억제하면 Runx2가 안정화돼 골형성이 촉진되는 것도 확인됐다.

이는 네딜화가 활성화되면 파골세포의 핵심 전사인자인 NFATc1은 안정화해 골흡수를 늘리고 조골세포의 핵심 전사인자인 Runx2는 분해해 골형성을 줄이는 양방향 작용을 한다는 의미다.

연구팀이 폐경 후 골다공증 마우스에 네딜화 억제제 MLN4924(페보네디스타트)를 투여한 시험 결과에선  골밀도와 골량, 골 미세구조가 개선됐으며 골흡수 지표인 CTX-1은 감소하고 골형성 지표인 P1NP는 증가하는 것으로 나타났다.

네딜화를 골 항상성을 조절하는 핵심 분자 스위치로 규명하고 하나의 기전으로 골흡수 억제와 골형성 보존을 동시에 유도할 수 있음을 전임상 수준에서 확인한 이번 연구 결과는 국제학술지 'Experimental & Molecular Medicine'에 지난 3일 온라인 게재됐다.

연구팀은 향후 네딜화 조절을 기반으로 차세대 이중작용 골다공증 치료제와 골조직 선택적 표적 치료제 개발로 이어질 수 있을 것으로 기대했다.

전양숙 교수는 "이번 연구에서 하나의 분자 기전을 통해 파골세포와 조골세포를 동시에 제어할 수 있음을 규명했다"며 "골흡수 억제와 골형성 보존을 동시에 달성하는 혁신적인 골다공증 치료제 개발의 토대가 될 것"이라고 말했다.


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