IBS, 암세포 DNA 복구능력 억제 신물질 발견…항암제 내성 극복 '속도'

[대전=뉴시스] 김양수 기자 = 국내 연구진이 항암치료에서 암세포가 스스로 손상된 DNA를 복구하고 생존하는 능력을 억제해 암 치료효과를 높일 수 있는 새로운 원리를 규명했다.
 
기초과학연구원(IBS)은 유전체항상성연구단 명경재 단장(울산과학기술원 특훈교수) 연구팀이 암세포의 DNA 복구능력을 억제하는 새로운 화합물 'UNI418'을 발견했다고 30일 밝혔다.

이어 이 물질이 'IP6'라는 세포 내 대사물질을 조절해 DNA 복구에 필수적인 단백질을 감소시켜 결과적으로 암 치료제에 암세포를 취약하게 만드는 기전을 규명했다.

연구팀에 따르면 암세포는 빠르게 증식하는 과정에서 DNA 손상이 빈번하게 발생한다. 정상세포는 이를 정확하게 복구하지만 암세포는 복구능력이 떨어져 손상이 축적되고 비정상적인 유전정보를 가진 채 증식한다.
 
상동 재조합기능에 문제가 있는 암세포는 DNA 손상을 복구하기 위해 PARP 단백질이 관여하는 복구과정에 더욱 의존하는 경향을 보이기 때문에 이 원리를 활용한 대표적인 항암제인 'PARP 억제제'가 개발됐다.

이 억제재는 DNA 복구과정을 차단해 손상을 축적시키고 결국 암세포 사멸을 유도하지만 치료가 진행되면서 암세포가 다른 복구경로를 활성화하거나 복구능력을 일부 회복하면 약물에 대한 저항성이 생길 수 있다.

이번에 IBS 연구진은 DNA 복구 단백질이 세포 내에서 얼마나 안정적으로 유지되는지가 저항성 극복의 새 접근법으로 보고  세포실험을 통해 후보물질 연구를 진행, 복제 스트레스 반응을 조절하는 신규 화합물 'UNI418'을 발굴했다.
 
또 표적분석을 실시해 UNI418이 세포 내 특정 단백질의 분해를 막아주는 대사물질인 IP6 생성을 억제한다는 사실을 확인했다.
 
IP6 감소가 DNA 복구과정에 미치는 영향을 추적한 결과, IP6는 평소 단백질 분해 복합체(Cul4A)의 활성을 억제하지만 UNI418 처리로 IP6가 감소하면 억제됐던 단백질 분해 복합체가 활성화되고 단백질 분해가 촉진되는 것으로 나타났다.

그 결과, 암세포의 DNA 복구에 필수적인 RAD51, CHK1, CtIP 등의 핵심 단백질이 선택적으로 분해됐고 암세포의 상동 재조합 복구능력이 현저히 저하됐다.

실제 치료에서도 UNI418은 PARP1 결손 암세포에서 더 강한 세포사멸을 유도했고 PARP 억제제와 병용투여 시 항암효과가 극대화되는 것으로 확인됐다.

연구팀은 "동물 이식종양 모델실험에서 UNI418은 종양성장을 억제했을 뿐만 아니라 기존 PARP 억제제에 저항성을 보이는 암세포의 약물 감수성을 다시 높이는 것으로 밝혀졌다"며 "이는 UNI418이 기존 치료에 잘 반응하지 않던 암세포를 다시 치료에 민감하게 만들 수 있음을 보여준다"고 설명했다.

유전자 변이를 겨냥하는 대신 암세포가 DNA 복구에 사용하는 단백질의 안정성을 흔들어 치료 저항성을 낮출 수 있음을 입증한 이번 연구 결과는 국제학술지 '네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications)'에 지난 4일 게재됐다.

명경재 단장은 "암세포가 생존을 위해 의존하는 DNA 복구체계를 새로운 방식으로 조절할 수 있음을 보여준 연구"라며 "향후 PARP 억제제 저항성 극복은 물론 다양한 난치성 암 치료전략을 확장하는 데 기여할 것"이라고 말했다.


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