콩팥 오가노이드 활용 나트륨 수송 기능 회복
전해질 불균형이 만성화되면 만성 피로와 무기력증, 부정맥, 심정지 같은 심혈관계 합병증, 근육 조절 기능 상실로 신경근육계 기능 마비 등 여러 전신 합병증을 유발할 수 있지만, 아직까지 원인 유전자를 바로잡는 근본적인 치료법이 없어 전해질을 보충하는 대증요법에 의존해올 수밖에 없었다.
이런 가운데 국내 연구진이 유전자 교정 기술과 환자 맞춤형 줄기세포, 콩팥 오가노이드 기술을 결합해 유전성 콩팥질환의 치료 가능성을 제시했다.
26일 의료계에 따르면 정병하 가톨릭대학교 서울성모병원 신장내과 교수 연구팀(제1저자 임선우 가톨릭의대 장기이식연구소박사)은 유전자 가위 기술을 이용해 희귀 유전성 콩팥 질환인 기텔만 증후군의 유전적 결함을 보완하고 신장 세뇨관 기능을 회복시키는 연구 결과를 국제학술지에 발표했다.
연구팀은 크스퍼-캐스9(CRISPR-Cas9) 유전자 가위 기술을 이용한 교정이 근본적인 치료방식이 될 수 있을 것으로 봤다.
이를 위해 서로 다른 SLC12A3 돌연변이를 가진 환자 2명 (15세 남성·49세 여성)의 혈액에서 유도만능줄기세포(hiPSC)를 만든 다음, 유전자 가위를 활용해 정상 SLC12A3 유전자 전체를 염색체의 '세이프 하버'(safe harbor) 부위인 AAVS1 위치에 삽입했다.
세이프 하버는 유전자를 넣어도 주변 유전자의 기능을 건드리지 않고 안정적으로 발현되는 것으로 알려진 영역으로, 돌연변이를 하나씩 고치는 대신 정상 유전자 한 벌을 통째로 넣기 때문에 다양한 돌연변이에 적용할 수 있어 범용성이 높다.
교정한 줄기세포를 실제 장기의 구조와 기능 일부를 흉내 내도록 배양한 콩팥 오가노이드로 키워 확인한 결과, 나트륨-염소 공동수송체 단백질 양이 정상 오가노이드에 근접한 수준으로 회복된 것을 확인할 수 있었다.
정상 대조군을 100으로 놓았을 때 교정 전 환자1의 오가노이드는 55, 환자2의 오가노이드는 59였으나 교정 후 각각 89와 93으로 높아져 정상의 약 9할 수준을 기록했다. 세포막에 실제로 자리 잡은 수송체의 양도 교정 전 71과 63에서 95와 80으로 늘어, 의미 있는 증가폭을 보였다.
기능 회복도 확인됐다. 정상적인 콩팥에서 혈압 조절 호르몬인 안지오텐신 II(Angiotensin II)가 작용하면 나트륨-염소 공동수송체를 활성화하는 WNK4-SPAK-OSR1라는 신호전달체계가 가동되는 것으로 알려져 있다. 교정 전후를 비교한 환자 유래 오가노이드 모델에서 교정 전에는 안지오텐신 II를 가해도 이 경로가 반응하지 않았으나, 교정 후에는 정상 오가노이드와 같은 양상으로 다시 반응하는 것을 확인할 수 있었다.
티아지드 계열 이뇨제에 대한 반응도 약물 농도에 비례해 세포 내 나트륨이 줄어드는 방식으로 되살아났다. 나트륨-염소 공동수송체를 억제해 소변으로 나트륨을 배출시키는 기전을 가지고 있는 해당 이뇨제에 대한 반응은 정상 유전자가 단백질을 만드는 데 그치지 않고, 실제 나트륨 수송 기능 회복으로 이어졌음을 보여 준 결과로 평가된다.
유전자 교정 치료는 DNA의 특정 부위를 정밀하게 수정해 질병의 원인 자체를 바로잡는 접근법이다. 증상 완화나 기능 보충에 초점을 맞춘 기존 치료와 구분된다. 이번 연구는 환자 유래 줄기세포와 오가노이드로 실제 환자의 유전적 특성을 반영한 질환 모델을 만들고, 교정 전후의 세포 기능을 직접 비교했다는 부분에서 의미가 있다는 설명이다.
연구책임자인 정병하 신장내과 교수는 "이번 연구는 유전자 교정 기술과 환자 맞춤형 줄기세포, 콩팥 오가노이드 기술을 결합해 유전성 콩팥질환의 근본적인 치료 가능성을 제시했다는 점에서 의미가 있다"며 "현재는 환자 유래 세포와 콩팥 오가노이드에서 가능성을 확인한 개념증명 단계로서 향후 유전자 전달 기술과 생리적인 유전자 발현 조절 기술을 발전시키고, 동물모델 등에서 장기간 안전성과 효과를 검증하는 추가 연구가 필요하다"고 말했다.
이번 연구 결과는 줄기세포 분야 국제학술지 '줄기세포 연구 및 치료'(Stem Cell Research & Therapy)에 최근 게재됐다.
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