오가노이드 최대 35% 감소…신경세포·시냅스·신경망 기능 저하 규명
기존 규제 물질 대체제의 새로운 위해성, 국제학술지 게재
국가독성과학연구소(KIT)는 가민한 박팀이 사람 배아줄기세포로 만든 대뇌 오가노이드(일명 미니 뇌)를 활용해 GenX의 발달신경독성을 규명했다고 12일 밝혔다.
PFAS는 내구성과 발수·발유·비점착성이 뛰어나 산업과 생활제품에 폭넓게 사용돼 왔지만 자연에서 잘 분해되지 않고 체내에 축적돼 규제가 강화되고 있다. GenX는 PFOA 등 기존 PFAS를 대체키 위해 안전물질로 개발됐지만 인체 안전성에 대한 과학적 근거는 아직 충분하지 않다.
이번에 연구진은 인간 배아줄기세포에서 대뇌 오가노이드를 만든 뒤 신경세포가 형성·성숙하는 과정에서 GenX에 지속적으로 노출시키고 형태·세포·시냅스·전기생리·유전자 발현 등을 분석했다.
분석 결과, GenX에 노출된 오가노이드는 크기가 최대 35% 감소한 것으로 확인됐다. 세포사멸에는 유의한 차이가 없었으며 대신 신경전구세포의 증식과 뇌 성장 과정이 억제된 것으로 나타났다. 증식성 신경전구세포는 최대 26% 감소했다.
신경세포와 성상교세포 생성도 크게 저해돼 신경세포 표지자인 NeuN은 최대 55.6%, 성상교세포 표지자인 GFAP는 82.7%, 심부층 피질신경세포 표지자인 CTIP2는 80.7%까지 감소했다.
또 흥분·억제성 시냅스 관련 표지자와 주요 시냅스 단백질도 감소했으며 다중전극어레이(MEA) 분석에서도 신경세포의 자발적 전기활동과 동기화가 현저히 떨어졌다. 이는 실제 신경망 기능 저하로 이어진다는 의미다.
전사체 분석에서는 축삭 유도와 시냅스 조립, 신경전구세포 유지에 관여하는 DSCAML1, WNT7A, SEMA4A, FABP7 등의 유전자 발현이 감소한 반면 산화스트레스 관련 유전자는 증가했다.
연구진은 GenX가 신경발달 신호를 교란하는 동시에 산화스트레스를 통해 신경발달에 영향을 미칠 가능성이 있다고 판단했다.
이번 연구는 동물실험 대신 사람 유래 대뇌 오가노이드를 활용해 GenX의 발달신경독성을 형태·세포·시냅스·전기생리·전사체 수준에서 종합적으로 평가했다는 점에서 의미가 있다.
이번 결과는 신규 화학물질의 안전성 평가와 동물대체시험법(NAMs) 개발, OECD 시험 가이드라인 및 국제 표준화에 활용될 수 있을 것으로 기대된다.
기존 규제물질을 대체하는 과정에서 새로운 위해성이 발생하는 '유감스러운 대체(regrettable substitution)' 가능성을 제시한 이 연구 결과는 국제학술지 'Materials Today Bio'에 지난달 게재됐다.
주저자인 현성애 박사는 "이번 시험은 인간 유래 오가노이드 플랫폼으로 발달신경독성을 다층적으로 평가한 사례"라며 "국제적으로 활용 가능한 표준화된 시험체계를 구축해 신규 화학물질의 안전성을 더 빠르고 정확하게 평가할 수 있도록 연구를 지속할 것"이라고 말했다.
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